Tiêu Nhân kể về vương triều nhà Tùy nằm dưới ách thống trị tàn bạo của Tùy Dạng Đế Dương Quảng khiến dân chúng lầm than, nguy cơ tứ phía. Vị tiêu khách (thợ săn tiền thưởng) Đao Mã phiêu bạt nơi sa mạc Tây Vực nhận được yêu cầu hộ tống một người tới Trường An, vương đô nhà Tùy. Người được hộ tống là Trí Thế Lang, thủ lĩnh của bang hội bí ẩn Hoa Nhan Đoàn có mục tiêu lật đổ ách thống trị nhà Tùy. Nhằm tiêu diệt Trí Thế Lang, triều đình Trung Nguyên đã thỏa thuận cùng gia tộc Ngũ Hồ ở phương Bắc. Song, việc ám sát lại không phải là mục đích thật sự của triều đình Trung Nguyên. Hành trình rung chuyển vận mệnh toàn thiên hạ bắt đầu hé mở từ đây.